jueves, 5 de enero de 2017
domingo, 27 de noviembre de 2016
Calificaciones Finales 2016
(Promoción= 8 a 10)"
Mariana 8
Antonella B 8
Delfina B 8
Dulce 8
Lucia 8
Ludmila 8
Mariel 8
Grecia 8
Delfina C 9
Ana Clara 9
Macarena 8
Erika 8
Bruno 8
Antonella D 9
Natalia 9
Jennifer 8
Bianca 8
Giuliana 8
Agustina L 8
Nadia 8
Manuela 8
Claudia 8
Luciana 8
Guadalupe 9
Mónica 8
Rocío 8
Juliana 9
Silvina 8
Tanya 8
Carminia 8
María de los Ángeles 9
Josefina 8
Débora 8
Agustina V 8
martes, 1 de noviembre de 2016
Reflexiones de fin de año
El ciclo lectivo (casi) toca su fin. 2016. Año de cambios. Ciclos que se reciclan, aquí y allá. Aquí, un grupo humano pasó por Introducción a las Psicopatologías. Por segunda vez. Un segundo episodio. Único a su manera. Más alumnos, más docentes. Con hoja de ruta, pero un timón aún muy nuevo para este río revuelto. Con aciertos y muchos desconciertos pero que hicieron del aula el mejor cubierto. Y si al descubierto, en la calle y en la docencia algún pronto día estarán, ojalái algo de por aquí se hayan llevado. Muchas gracias!!!
sobre Ciampi--
martes, 25 de octubre de 2016
Sobre la esquizofrenia. Breve historia de su construcción conceptual
ALCMEON
Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica
Alcmeon número 49 Año XV, vol. 13, Nº 1, marzo de 2006
Tratamiento farmacológico de los síntomas depresivos en la esquizofrenia
Juan Carlos Fantin
Alcmeon, Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica, vol. 12, Nº 1, marzo de 2006, págs. 24 a 50.
Introducción
La esquizofrenia representa, sin lugar a dudas, un gran desafío para la medicina de nuestro tiempo. Aún en nuestros días, y tras un siglo en el cual el progreso científico llevó al hombre a franquear barreras inimaginables, aquel cuadro mórbido, que comenzó siendo reconocido por su gravedad y su potencial de inexorable invalidez, continúa considerado como una de las entidades más graves que aquejan al ser humano.
Muchas veces ha sido interpretada como sinónimo de locura sin más, por su sintomatología y su curso tan ajeno a la comprensión y expectativas racionales. Como en ningún otro padecer, el cuadro de la esquizofrenia, evoca la inmediata sensación de lo allienus , de lo alienado, en el sentido de lo que se nos aparece como lo otro de la realidad estructurada y comprensible que sirve de marco a nuestro ser.
Desde el comienzo del ‘paradigma de las enfermedades mentales’ (si seguimos en esto a G. Lanteri-Laura) -aproximadamente a mediados del siglo XX- se elaboran descripciones clínicas de gran refinamiento y dedicación, por parte de los primeros maestros de la psiquiatría. Aún así, luego de más de un siglo de reconocimiento como entidad diferenciada, vuelve a resurgir la problemática de la esquizofrenia; no sólo de su etiología, sino de su diagnóstico, sus ‘constelaciones sintomáticas’ (vide infra: Cuadro clínico).
Ente ellas, la presencia de síntomas relacionados con la afectividad, ha sufrido reiteradas interpretaciones; las que no han logrado hasta la fecha aclarar suficientemente el problema, renovándose constantemente el interés en el mismo.
Una de las últimas consideraciones, acerca de la sintomatología esquizofrénica, propone múltiples dimensiones expresadas en cotejos sintomáticos, siendo una de estas dimensiones la de los ‘síntomas depresivos’. El papel que la depresión cumple en la patología esquizofrénica presenta así, una actualizada complejidad frente al desarrollo que tuviera en todos estos años, desde las primeras descripciones clínicas. Cabe destacar aquí, las dificultades diagnósticas, pronósticas y terapéuticas que produjo la introducción de los primeros antipsicóticos; los cuáles por sí mismos generan sintomatología depresiva, o síndromes que la remedan (como el cuadro extrapiramidal de acinesia, con disminución de actividad motora que puede surgir sin rigidez ni rueda dentada; con manifestaciones de apatía, anhedonia, pesimismo y afecto triste)(56).
Consideramos, en consecuencia con lo dicho anteriormente, que tiene sentido volver sobre la cuestión del rol de los síntomas depresivos en la esquizofrenia (desarrollaremos luego, con mayor profundidad, este tema). De todos modos, una situación acuciante, de índole terapéutica, que incide sobre la problemática, delimita los objetivos del presente trabajo.
El médico psiquiatra enfrenta hoy con frecuencia, en la atención de sus pacientes esquizofrénicos, la difícil tarea que impone la presencia acentuada de síntomas depresivos; en ocasiones, aún tras la remisión de otras manifestaciones del cuadro. Ya sea por la cuota invalidante de las posibilidades vitales del paciente, por el agravamiento de otros síntomas y del deterioro vital en general; como por la penosa conciencia que tienen algunos de estos pacientes de su destino, o por el desenlace suicida, eventualidad de notable frecuencia.
Este es uno de los factores por los cuales los nuevos antipsicóticos, incluyen entre sus acciones las de los antidepresivos; así como la frecuente utilización de moléculas antidepresivas en el tratamiento de nuestros pacientes.
Existe otro factor que nos parece de sumo interés, a saber: cuánto de la acción antidepresiva de estas moléculas, sobre la biología neuronal, se correlaciona con la fisiopatología de la esquizofrenia.
En consecuencia, en lo que sigue, desarrollaremos una serie de puntos previos con el fin de preparar el terreno; para dedicarnos, en los apartados finales, al tema puntual del tratamiento farmacológico de la depresión en pacientes esquizofrénicos.
Aspectos históricos
Si bien es posible rastrear históricamente, las manifestaciones de la ‘esquizofrenia’ desde épocas remotas, las descripciones clínicas que la presentan como entidad diferenciada, datan de la segunda mitad del siglo XIX(15, 24,43).
George Lanteri-Laura – adaptando la noción kuhneana de paradigma – describe este período histórico, como el declinar del paradigma de la ‘alienación’ y surgimiento del paradigma de las ‘enfermedades mentales’(31).
En otras palabras, alrededor de 1850, se despliega una vigorosa crítica de la concepción única de la locura (alienación), en la cual la nosografía es sólo un artificio secundario; surgiendo una nueva concepción: la de las enfermedades mentales, como entidades definidas y diferenciadas entre sí. Cada una de ellas es descripta minuciosamente, se busca su propia causa y se sigue su particular evolución.
Así Falret, quien es además uno de los fervientes impulsores de la nueva visión paradigmática(31,53), describe la locura circular, y Baillarger en 1854 la locura de doble forma; ambas antecedentes de la psicosis maníaco- depresiva. En el mismo período, Snell habla de las formas primarias de la construcción delirante (1865), y Sander define la paranoia originaria en 1868(53).
En relación a la esquizofrenia, en la década de 1850, Agustín Morel describe un cuadro que denomina demence précoce (demencia precoz). Se trataba, según Morel, de pacientes que desde temprana edad se ven afectos de "estupidez", a causa de un deterioro progresivo de rápida evolución. No consideraba que ésta fuera una entidad específica; pero sí discriminaba las demencias vesánicas como aquellas formas que no responden a una etiología orgánica(15,24,32).
A diferencia de Morel, el gran psiquiatra alemán Ludwig Kahlbaum (1828-1899), precisa con claridad la diferencia entre un cuadro morboso y una verdadera enfermedad mental(43). Kahlbaum pone suma atención en describir un cuadro donde se destacan, principalmente, los trastornos psicomotores (inercia, flexibilidad cérea, catalepsia, hiperquinesia, patetismo, manierismos) dando origen así a la catatonía(23,15,24,43,1).
El mismo Emil Kraepelin reconoce en Kahlbaum, al primero en poner énfasis en precisar el aspecto evolutivo de la enfermedad; noción que será tan cara a la nosografía kraepeliniana(43).
Previo a la presentación del trabajo de Kahlbaum, que obtendría gran celebridad - La Catatonía o locura de tensión en 1874- Ewald Hecker (1843-1909) describe con gran precisión e idoneidad clínica, otra entidad: la hebefrenia(53). El nuevo cuadro era una sistematización de las enseñanzas del mismo Kahlbaum acerca de aquél. Hecker señala en su texto, que su maestro "llama la atención acerca de otra forma mórbida que no tiene, por otro lado, gran cosa en común con la parálisis general"; se refería a la hebefrenia(20).
En este mismo texto, Hecker caracteriza el cuadro por su evolución rápida hacia la "estupidez" (blödsinn)(20). Destaca la "sucesión más o menos regular" de estadios de melancolía, manía, delirio; si bien están presentes -dice- desde las primeras etapas, "las tonalidades de la estupidez"(20). Considera que se trata de un estado demencial que afecta a la gente joven. (vide infra, apartado de "Aspectos clínicos").
El terreno se hallaba preparado; y será Emil Kraepelin quien precise definitivamente, como entidad clínica, el cuadro ‘demenciante’. Haciendo hincapié en el deterioro inexorable que sufren estos pacientes, en su mayoría jóvenes, la denomina dementia praecox (demencia precoz).
El gran clínico alemán, toma de Kahlbaum, el cuidado en la evolución y el pronóstico más que la observación transversal, a la hora de construir su nosografía.
Su Tratado de las enfermedades mentales se va escalonando progresivamente; y, en su 6ª edición de 1899, el grupo de la demencia precoz ha quedado consolidado(6).
Kraepelin aplica con sumo rigor, su criterio evolutivo de la patología: están por un lado las de pronóstico favorable (la forma maníaco-depresiva), y por otro las de pronóstico desfavorable (la demencia precoz)(39).
En esta última categoría, agrupa varias formas: la catatonía de Kahlbaum, la hebefrenia de Hecker y una forma paranoide, en la cual predomina el fenómeno delirante(15,53,32,1).
Para él, todas estas formas de la demencia precoz, marchan hacia una profunda afectación de la afectividad y la voluntad, y a una progresiva evolución de deterioro de la personalidad de tipo deficitario; semejante a la demenciación de las personas mayores(32,43,53).
Luego añadirá una forma simple "con debilitamiento intelectual progresivo y sin afectación demencial profunda; y ‘formas depresivas’ (simple y con delirio de tipo melancólico)(43).
Kraepelin pondrá de relieve el concepto de endogenicidad; a fin de diferenciar aquellas patologías en las que no interviene un factor externo (endógenas), de aquellas cuya génesis y desarrollo están determinados por un elemento exógeno (exógenas).
Las descripciones clínicas del maestro alemán han perdurado hasta nuestros días; aún así, ya en su tiempo, las críticas que provienen de una psiquiatría cada vez más preocupada por la clínica de las ‘enfermedades mentales’, lo fuerzan a Kraepelin a reconsiderar sucesivamente sus clasificaciones.
El más significativo, de dichos cuestionamientos, gira en torno a la evolución del cuadro. Varios autores de la época no acuerdan, según su propia experiencia, en la inevitable marcha hacia la demencia de todos los casos.
De entre ellos destaca la obra de E. Bleuler, el mismo que en 1911 impondría la denominación de esquizofrenia, la que ha perdurado hasta nuestros días.
Bleuler se hace eco de las críticas que ya estaban en el ambiente, realiza un intento de comprensión psicopatológica de la enfermedad, y adhiere a las ideas freudianas. Todo esto le facilita el camino del reconocimiento.
Considera, como señaláramos, que no todos los casos culminan en la demencia; e insiste en que, el punto clave para comprender el cuadro esquizofrénico, no debe ubicarse en su estadio terminal.
Bleuler afirma que el fenómeno psicopatológico básico, es una ‘disociación de la mente (esquizo-frenia)’, de las ideas, de la afectividad. El sujeto enfermo se ve así impulsado a perder el contacto con el mundo real y refugiarse en un mundo caótico -imaginario- (autismo)(15,1).
Aquellos síntomas derivados directamente del ‘fenómeno básico’, Bleuler los llama ‘síntomas fundamentales’ (trastorno de la asociación, discordancia afectiva, ambivalencia y autismo); presentes en todos los casos y en todos los períodos de la patología. Mientras que los otros síntomas, los denomina accesorios (ideas delirantes, alucinaciones, alteraciones del lenguaje y la escritura y catatónicos principalmente); éstos no cumplen con estar presentes en todos los casos, ni en todo período de la enfermedad. Los síntomas fundamentales son específicos de la esquizofrenia.
Otro autor cuya obra ha tenido gran influencia en la psiquiatría anglosajona es Kurt Schneider. Su clasificación clínica no sólo ha influido en décadas pasadas (la edición de su libro Psicopatología Clínica data de 1946), sino que su división sintomática ha influido en las nuevas clasificaciones (vide infra); aunque no siempre han sido correctamente interpretadas sus consideraciones.
Schneider pone de relieve una serie de síntomas que denomina síntomas de primer orden. Dichos síntomas, dice el autor, "tienen un peso especial para el diagnóstico"(48). Schneider en su libro es muy preciso en aclarar que su división en síntomas de primer y segundo orden -o rango-, nada nos dice "acerca de una teoría de la esquizofrenia"; no así la división sintomática de Bleuler, que pretende reflejar una concepción psicopatológica. A los síntomas los considera modos de vivencia anormal, demostrando un pensamiento más complejo; en el que se cuestiona la misma noción de ‘síntoma’.
Para Schneider lo fundamental de la enfermedad no se halla en los síntomas de primer orden, sino en las vivencias cognoscitivas y afectivas de las que son expresiones.
Los síntomas de primer orden son: sonorización del pensamiento, audición de voces que dialogan, audición de voces que acompañan los propios actos, las vivencias de influencias en el propio cuerpo, la sustracción del pensamiento y otras influencias, la difusión del pensamiento, la percepción delirante y otras influencias sobre los sentimientos y las voliciones. Entre los de segundo orden, se hallan otros trastornos sensoperceptivos, la ocurrencia delirante, perplejidad, distimias y empobrecimiento afectivo(48).
Otro de los caminos, que continúa las investigaciones en torno a la gran psicosis, es el que sigue la corriente neuropsiquiátrica alemana; representada por Wernicke, Kleist y Leonhard.
Leonhard enriquece la clasificación en el campo de las psicosis, tornándola aún más compleja. Muchas de sus aseveraciones y descripciones son difíciles de convalidar; puesto que se trata de una clínica depurada, elaborada a lo largo de toda una vida de dedicación y seguimiento de los pacientes. Aún así, debemos destacar la actualidad de su división del campo de las esquizofrenias.
Divide, por un lado, las esquizofrenias asistemáticas de las sistemáticas (refiriéndose a sistemas cerebrales); clasificación que está proporcionando oportunidades a la investigación. En algunos trabajos, parece comprobarse las proposiciones de Leonhard, en torno a la carga genética de las formas asistemáticas que, por el contrario, no se halla en las sistemáticas(6). Estas últimas conforman el grupo de las de pronóstico ciertamente desfavorable, con un curso deletéreo(33).
Es relevante destacar que en nuestro medio, se realizan investigaciones que apuntan a una mayor disquisición nosológica, sustentados en la escuela alemana, de profundo compromiso clínico; y confrontando con las actuales clasificaciones, en una necesaria postura crítica(9).
Paralelamente a las clasificaciones de grandes clínicos como Leonhard, tras la segunda guerra mundial, comienza a desarrollarse una modalidad de clasificar las enfermedades mentales, basada en el consenso.
Surgen así la clasificación de la OMS, la CIE, que ya va por su décima versión; y el DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Deseases), del cual circula su cuarta versión(14).
Dicha clasificación se postula como ateórica, y pretende ser un sistema evaluatorio y diagnóstico altamente objetivo; que pueda ser utilizado por cualquiera con cierto entrenamiento (vide infra, apartado de ‘descripción clínica’).
Se busca una clínica no conjetural, basada únicamente en la evidencia, que otorga el riguroso método científico; lo que ha despertado diversas consideraciones críticas(17,9).
Finalmente, otro camino, en la evolución de la comprensión fisiopatológica y clínica de la enfermedad, surge con el descubrimiento de ciertas substancias con acciones sobre la fisiología cerebral. Descubrimiento que llevó, poco después -alrededor de 1950- al advenimiento de los primeros antipsicóticos(18).
Dicha eventualidad, no sólo generó la posibilidad de una terapéutica, en cierto modo efectiva y racional, sino que además afectó la concepción fisiopatológica y clínica de la esquizofrenia.
La primera psicosis experimental se produjo con la utilización de anfetaminas. Luego, en 1943, Hofmann ingiere dietilamida del ácido lisérgico (LSD), con el fin de experimentar su efecto psicotizante. Del LSD y compuestos derivados, se conocía su vinculación con la vía de la serotonina; y es por ello que las primeras teorías, involucraban principalmente la transmisión serotoninérgica en la neurobiología del cuadro(18).
Sin embargo, en un corto lapso de tiempo, las investigaciones se volcaron hacia la vía dopaminérgica.
Hasta la década de 1950, no se tiene referencias de fármacos específicos para el tratamiento de las psicosis.
Justamente, a comienzos de 1950, se obtienen algunos resultados con extractos de rauwolfia; a partir del cual luego se logra sintetizar la reserpina. Pero el fármaco presentaba importantes efectos adversos, como hipotensión, sialorrea y diarrea; y débiles efectos antipsicóticos.
El primer antipsicótico reconocido, en la era de la moderna farmacología fue la clorpromazina.
Su historia comienza a fines del siglo XIX en Europa, lugar donde se sintetizan los primeros derivados de las fenotiazinas, en la búsqueda de colorantes como el azul de metileno. Éste mismo fue sugerido en 1890 como posible tratamiento de la psicosis.
A fines de 1930, la prometazina es preparada por Charpentier; un potente sedante con efectos antihistamínicos; sin embargo aún no suficientemente efectivo, en los casos de agitación.
La prometazina es usada en anestesia (1949-1952), introducida en la cirugía por Laborit. Dicho evento estimula la búsqueda de otros derivados fenotiazínicos, y así Charpentier sintetiza la clorpromazina, y describe: tendencia al sueño, importante desinterés por lo que sucedía, sin pérdida de la conciencia; éstas son las acciones denominadas ‘neurolépticas’.
Entre mayo y julio de 1952, Delay y Deniker publican un trabajo proponiendo un nuevo fármaco efectivo en el tratamiento de las psicosis, era la clorpromazina. Los mismos sugieren el nombre de neurolépticos, para drogas como la clorpromazina y la reserpina.
La utilización e investigación de las mismas, lleva a considerar que actuaban sobre el estriado, provocando así síntomas extrapiramidales.
Recién en 1963 en Suecia, Carlsson demuestra que los neurolépticos actúan sobre los receptores dopaminérgicos, y en especial el subtipo D2.
La hipótesis es reforzada luego, con el descubrimiento del haloperidol; potente antipsicótico así como bloqueante del receptor D2.
Estos fármacos actúan principalmente sobre síntomas productivos como lo son los delirios y las alucinaciones.
En la actualidad, el interés por la vía serotoninérgica -así como por otras vías-, se ha renovado; debido a la aparición de los antipsicóticos llamados atípicos. Éstos tienen también afinidad por el receptor serotoninérgico (5HT) y capacidad de bloquearlo, con mayor o menor potencia, de acuerdo al fármaco y al subtipo de receptor 5HT.
En rigor, la aparición de la clozapina en la década de 1960, mostrando ser un efectivo antipsicótico que no producía efectos extrapiramidales y permitía un tratamiento de un espectro mayor de los síntomas esquizofrénicos, ya trae aparejado un renacimiento del interés por otros neurotansmisores. Pero la clozapina muestra un efecto adverso letal (agranulocitosis) que determina casi su retiro total como psicofármaco. Recién a mediados de 1980, vuelve a la investigación clínica, en esquemas muy controlados (entraremos en más detalles, en el apartado de farmacología)(12,18,54).
Señalemos también que, durante el siglo XX, algunos sectores profundizaron en torno a una psicogénesis o una sociogénesis de la enfermedad.
En el caso de la esquizofrenia, consideramos que la historia esbozada persiste en los planteos actuales acerca de la enfermedad; tanto más en la posición que ocupan los síntomas depresivos, en la fisiopatología y en la clínica del trastorno. Intentaremos reflejarlo en los apartados siguientes.
Epidemiología
La epidemiología de la esquizofrenia nos muestra en que proporción se manifiesta o incide en la población, así como las características de las personas afectadas (edades, sexo, situación social, entre otros que veremos a continuación). Proporciona además, datos correlacionados con la aparición, la evolución y el pronóstico de la enfermedad; que ‘reflejan’ así su etiología y su patogenia, aún no suficientemente aclarada. Por último, provee los datos necesarios, a la hora de diseñar planes de prevención y políticas sanitarias.
Prevalencia e incidencia
Clásicamente se ha considerado la prevalencia de la esquizofrenia alrededor del 1%, pudiendo variar entre el 0,8% y el 1,5 %. En las últimas décadas, se han multiplicado los estudios utilizando diferentes métodos de diagnóstico y evaluación, y en diferentes puntos del planeta. A pesar de las variaciones observadas, se considera que la prevalencia de la esquizofrenia se mantiene aproximadamente constante, sin variaciones significativas respecto del tiempo y la zona geográfica; atribuyéndose las desviaciones amplias a los métodos empleados.
La incidencia se considera del 0.20/1000/ por año.
Edad y sexo
La tasa de prevalencia se considera semejante en hombres y en mujeres. Si bien se ha reportado una incidencia mayor en hombres, esto podría deberse a una mayor hospitalización para el género masculino.
Respecto de la edad, cuando se considera el cuadro mórbido claramente diagnosticado, se inicia más tempranamente en hombres (con mayor frecuencia, entre los 15 y los 25 años), que en las mujeres (entre 25 y 35 años). Sin embargo, si se tiene en cuenta el primer síntoma psicótico, las edades de comienzo se igualan(56).
Se ha encontrado una prevalencia del 13% de depresión en esquizofrenia, como síndrome depresivo típico; pero los mismos autores señalan un solapamiento con síntomas negativos que también corresponden a síntomas depresivos(3).
Factores de riesgo
Estación del año
Existe una proporción mayor de esquizofrénicos nacidos entre los meses de invierno y el comienzo de la primavera (5-15 %). Más aún en los casos donde parece no haber una carga genética; estos resultados apoyan la hipótesis de infección viral durante la gestación.
Factores genéticos
El riesgo genético crece según el grado de parentesco que se tenga con un paciente esquizofrénico. En general se acepta el siguiente detalle promedio: 1% para la población general, 2% para primos, hermanos y tíos; 4% para sobrinos; 5 % para nietos; 6 % para medios hermanos y padres; 9 % para hermanos de padre y madre; 13 % para hijos; 17 % para hermanos con un padre esquizofrénico y para gemelos dizigotos; 46 % para hijos con ambos padres esquizofrénicos y 48 % para gemelos monozigotos(28,56).
Factores infecciosos
En la última década y en relación a ciertos estudios(37), se intentó establecer una correlación entre infecciones virales, padecidas durante la gestación, y el desarrollo de esquizofrenia años después. Si bien no siempre fue posible replicar las investigaciones, algunas de ellas, reflejan un alto porcentaje de infección por el virus de la influenza, durante el segundo trimestre de embarazo.
Embarazo y nacimiento
La hipoxia-isquemia fetal o neonatal, parece constituir un factor de riesgo importante en el desarrollo de esquizofrenia y otras psicosis.
Estado civil y nivel socioeconómico
Tanto el estado civil, como el nivel socioeconómico, son especialmente importantes en relación a la depresión en la esquizofrenia. Se ha observado un riesgo mayor de suicidios en pacientes esquizofrénicos solteros y de mayor carencia económica. Los mismos factores influyen sobre la tasa de internaciones, que a su vez aumenta la posibilidad de la depresión(8,47).
Pronóstico
La esquizofrenia siempre ha evocado un pronóstico grave, y si bien esto no ha sido desmentido, tal vez haya que afinar mejor el diagnóstico, en cuanto al espectro de las psicosis y sus tipos (vide supra, en "Aspectos históricos", el aporte de K. Leonhard). Las llamadas esquizofrenias sistemáticas por Leonhard son las que presentan el tan mal pronóstico que estigmatiza la esquizofrenia. La contención familiar y/o social favorece el pronóstico, en cualquiera de las formas de las psicosis.
En un estudio sobre depresión en esquizofrénicos crónicos, Roy y colaboradores, concluyen que algunos factores aumentan el riesgo de padecer depresión en la esquizofrenia, con el consiguiente empeoramiento del pronóstico; dichos factores son: reiteradas internaciones, diagnósticos y tratamientos por depresión en el pasado, así como intentos de suicidio, vivir solo, baja autoestima, pérdida parental temprana y eventos vitales indeseables(47).
Aspectos clínicos
Luego de las descripciones de los grandes maestros de principios del siglo XX, la clínica de la enfermedad se define en relación con las diferentes ‘funciones’ mentales afectadas. La esquizofrenia muestra, en relación a cualquier otro trastorno, la sintomatología más rica, así como la más extraña e incomprensible.
No entraremos en el detalle descriptivo de la variación patológica de cada una de las funciones, lo que excede el objetivo de nuestro trabajo; para ello remitimos a los ya consagrados autores y manuales de la especialidad(56,15,32,39).
Rastrearemos la ‘clínica’ de la esquizofrenia, en este último medio siglo, por dos razones: por seguir vigente en las investigaciones actuales, y porque nos lleva a la posición actual en relación a los síntomas depresivos dentro del cuadro de la enfermedad.
Tras las descripciones de Kurt Schneider, muchos de sus síntomas de primer orden, cobraron cada vez más una dimensión acentuada, en detrimento del resto de la sintomatología. Los síntomas de tipo deficitario son considerados como expresión del daño (defecto) que produce cada episodio agudo de la enfermedad (brotes). Predominan las manifestaciones que impactan al observador: alucinaciones, delirio, comportamiento extravagante, trastornos formales del pensamiento. El énfasis puesto en dicha sintomatología, se vio reforzado luego con la aparición de los primeros antipsicóticos: los neurolépticos. En efecto, esta primera generación de fármacos produce una evidente mejoría de dicha sintomatología (principalmente delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento); lo cual significó una franca revolución en el campo del tratamiento de las psicosis. Las reclusiones de estos enfermos disminuyeron enormemente en forma aguda.
Luego de dos décadas de utilización de los neurolépticos, renació el interés por la sintomatología deficitaria. La gran esperanza nacida del surgimiento de la clorpromazina primero y el haloperidol después (ver apartado de fármacos de uso actual), decae con la comprobación de la persistencia de síntomas, menos alarmantes en lo inmediato, pero invalidantes en el largo plazo. Síntomas propios de la enfermedad, que no responden a los neurolépticos, y que pueden agravarse con la utilización de los mismos. Se comprueba además, que estos fármacos producen síndromes per se, que se confunden con el avance de la patología. Aún así, no todos y no siempre, sus efectos adversos (extrapiramidales, cognitivos, depresivos) cobran gran severidad, por lo que los neurolépticos continúan siendo usados.
El descubrimiento de otro tipo de antipsicóticos que no producen -o lo hacen en mucho menor grado- efectos extrapiramidales, reaviva el tema. Los nuevos antipsicóticos, llamados atípicos, parecen además mejorar la gama de síntomas ‘en menos’ de la esquizofrenia (vide infra, antipsicóticos).
Comienza a pensarse entonces en un nuevo planteo clínico de dos dimensiones: síntomas positivos y síntomas negativos.
Alrededor de 1980, T. Crow propone dos sindromes diferenciados para comprender la etiología de la esquizofrenia: el tipo I y el tipo II(11). El tipo I se caracteriza por la presencia de síntomas que denomina ‘positivos’ (delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento); y, según el autor, posee una baja correlación con cambios en la estructura cerebral detectables. Dichos síntomas responden adecuadamente, y con aceptable rapidez, al tratamiento con neurolépticos; son reversibles. Por el contrario, en el tipo II predominan los síntomas negativos (aplanamiento afectivo, pobreza discursiva), que no responden a neurolépticos y son en buena medida irreversibles.
N. Andreasen, profundizando estos conceptos, considera que ambos subtipos son manifestaciones de un proceso único (continuum); con una proporción variable de ambos tipos de síntomas, y predominio de un grupo sobre el otro(2).
Andreasen amplía la lista de síntomas negativos (agrega: alogia, abulia, anhedonia y síntomas atencionales). Crea además, una escala a fin de cuantificarlos: la Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). Los síntomas positivos representarían funciones anormales, que no se hallan en individuos sanos, y serían producto de un ‘exceso’. Mientras que, los síntomas negativos, manifiestan el déficit o carencia de funciones normales(2).
Cabe destacar que no todos los síntomas negativos son claramente operacionalizables (como el aplanamiento afectivo); y no a todos los síntomas de la esquizofrenia, puede aplicársele fácilmente esta distribución (como la conducta bizarra, la afectividad esquizofrénica y algunos trastornos del pensamiento).
Esta división ha abierto diversos cursos de investigación neurobiológica, que ligan determinadas vías de la dopamina a unos y otros síntomas separadamente (vide infra, apartado de neurobiología).
Los síntomas negativos, como apatía, abulia, anhedonia, anergia, constituyen un desafío clínico; puesto que es necesario diferenciarlos de los producidos por otros factores: sindromes derivados de la utilización de neurolépticos, trastornos afectivos primarios o reactivos, y los síntomas producto del retraimiento social, con la pobreza ideoafectiva consecuente(25).
Hasta aquí, la sintomatología depresiva dentro del cuadro esquizofrénico, es diagnosticada como residuo del episodio agudo (depresión post-brote), o se la considera derivada de la utilización de los propios antipsicóticos, o se trata de una comorbilidad con un trastorno de la afectividad, o se la confunde con síntomas negativos. Se postuló también una causa psicoexistencial: al enfrentarse con la conciencia de su implacable destino de aislamiento, desadaptación y ‘corte vital’, el paciente esquizofrénico ‘reacciona’ depresivamente; manifestando la angustia, la queja, la falta de sentido y las ideas suicidas inducidas por la hipertimia displacentera(8).
La división en dos dimensiones comenzó a mostrar cierta insuficiencia, tanto en la investigación como en la clínica. Por ello, han surgido en la actualidad proposiciones multidimensionales, a fin de investigar y comprender la variada sintomatología de la enfermedad.
Los diferentes cotejos sintomáticos son independientes en su aparición pero interdependientes en sus manifestaciones(34).
Es necesario aclarar la diferencia entre sistemas categoriales y dimensionales. Las categorías o tipos, usados en los modelos clínicos tradicionales, representan entidades clínicas diferenciadas, con sus propios mecanismos fisiopatológicos e independientes entre sí. Mientras que las dimensiones son constructos teóricos, donde se ordenan los datos semiológicos, formando continuos entre un polo y su opuesto(13).
Kay y colaboradores, utilizando la escala PANSS (positive and negative symptoms scale), reconocen cuatro dimensiones o síndromes: positivo, negativo, depresivo y de excitación; no relacionados estadísticamente, pero que no se excluyen entre sí(56).
En una presentación de 1999 al VI Congreso Internacional de Psiquiatría de la Asociación Argentina de Psiquiatras (AAP), M. Tohen propone también un esquema de cuatro dimensiones (citado por L. Mato y Boullosa en Alcmeon Nº 32(34)). Divide los grupos sintomáticos en: síntomas positivos, negativos, cognitivos y afectivos
La disfunción social, laboral, interpersonal y de cuidado propio, es derivada de la alteración consecuente a todos estos grupos sintomáticos.
Los síntomas deficitarios retoman un lugar preponderante en la fisiopatogenia y en el deterioro que produce la enfermedad.
En un estudio con 45 pacientes, divididos en un grupo virgen de medicación y otro con medicación neuroléptica previa, Peralta investigó la relación síntomas negativos, afectivos y extrapiramidales, así como la diferencia entre síntomas extrapiramidales primarios y secundarios a la utilización de neurolépticos. Los pacientes fueron evaluados tanto en la admisión como en el momento de darles el alta. Los síntomas negativos, parkinsonianos y catatónicos, se correlacionaron significativamente en ambas evaluaciones. En la admisión, los síntomas depresivos no correlacionaron con los mencionados; pero sí lo hicieron al alta. Los cambios de los síntomas depresivos en el episodio, no son correlativos con los cambios en los otros grupos sintomáticos. En los pacientes que no se hallaban medicados en la admisión, los valores escalares de los síntomas extrapiramidales no-aquinéticos, diferían de los aquinéticos; y empeoraron significativamente luego del tratamiento. Observamos que la dimensión de síntomas depresivos parece ser, en cierto modo, independiente del resto de la psicopatología esquizofrénica. También que los síntomas parquinsonianos no-aquinéticos deben ser los más usados, a la hora de distinguir los síntomas inducidos por neurolépticos, de aquellos negativos primarios de la enfermedad(42).
Enfocando más aún la posición de los síntomas depresivos, en relación al núcleo central del cuadro esquizofrénico, hallamos que no parece haber una conclusión definitiva. Si bien puede hallarse un síndrome depresivo típico, diferente del aplanamiento afectivo de la esquizofrenia, se encuentra un solapamiento entre el cuadro depresivo, y síntomas también pertenecientes a algunos síntomas negativos de la escala SANS; tales como: pobreza de discurso y latencia incrementada de respuesta(3).
La depresión en la esquizofrenia, aún en pacientes bien controlados farmacológicamente, presenta sus propios factores de riesgo. En un estudio controlado, comparando pacientes esquizofrénicos con episodios depresivos mayores con esquizofrénicos no deprimidos, se encontró una serie de factores vitales significativamente presentes en el primer grupo: vivir solo, baja autoestima, poca continencia familiar, reiteradas internaciones y antecedentes de depresión y/o intentos de suicidio. Los autores concluyen acerca de la necesidad de poner más atención, en la esquizofrenia, a los factores de riesgo de padecer depresión(47).
Un aspecto fundamental y previo a cualquier estrategia terapéutica en relación a los síntomas depresivos en el paciente esquizofrénico, es el diagnóstico diferencial. Se debe poner especial cuidado en intentar reconocer semiológicamente, si fuera posible, si se trata de síntomas secundarios y cuál es su antecedente.
Frente a una depresión en el curso de la esquizofrenia, deben considerarse los siguientes diagnósticos diferenciales: enfermedades médicas no psiquiátricas (así como consecuencias medicamentosas en el tratamiento de las mismas); síntomas negativos de la esquizofrenia (el ánimo deprimido inclina hacia depresión, así como el aplanamiento afectivo hacia síntomas negativos(46); Disforia, acatisia o aquinesia inducida por neurolépticos; depresión postpsicótica (puede estar englobada en las demás categorías); trastorno esquizoafectivo(51).
Tratándose del lugar de la depresión en la esquizofrenia, merece un comentario especial el subtipo que clásicamente se denominó hebefrenia, considerando su particular relación con el cuadro depresivo.
La forma descripta originariamente por E. Hecker, ya no conserva su nombre en las nuevas clasificaciones, si bien permanece como subtipo bajo otra denominación(25).
El DSM IV la presenta como el "tipo desorganizado"; describiéndola como un tipo de esquizofrenia que cumple con un predominio de lenguaje desorganizado, comportamiento desorganizado y afectividad aplanada o inapropiada; y donde, por otro lado, no se cumplen los criterios para el tipo catatónico(14).
Aunque no es su único criterio diagnóstico, aún en las clasificaciones actuales, el trastorno de la afectividad es un elemento presente y central en la clínica de la hebefrenia.
Desde su descripción originaria, se acentúa su forma de inicio aparente "como secuela de una alteración afectiva bastante profunda"(20), y se insiste en una "tristeza y opresión indecible de la afectividad", que deviene luego en representaciones delirantes precisas pero muy cambiantes(20).
El humor del hebefrénico es muy variable y tiene el sello de la puerilidad y el jugueteo, donde puede observarse un humor alegre y pueril junto a uno triste e iracundo; todo ello inmerso en un cuadro de deterioro más o menos rápido, que justificó su inclusión dentro de la demencia precoz. Es un humor discordante con la situación en curso. Su conducta se describe como ‘boba’, con respuestas emocionales inapropiadas(25).
Los autores clásicos, sobre todo en la escuela alemana, parecen estar de acuerdo en la forma de comienzo de predominio depresivo en muchos casos; y hacen recaer el peso del diagnóstico en el trastorno afectivo de la hebefrenia, como señala K. Leonhard en su obra(33). Este autor, a su vez, subdivide la hebefrenia en subtipos: necia, excéntrica, plana y autística. Sin entrar en el detalle de cada uno de ellos, debe señalarse que el ‘aplanamiento afectivo’ es un síntoma común a todos, generalmente acompañado de estados distímicos con irritabilidad(33).
Otros de los aspectos clínicos a destacar es el notorio interés por las etapas previas al desencadenamiento de la enfermedad, surgido en los últimos años. Se delinearon diversas vías de investigación de los aspectos premórbidos y prodrómicos de la enfermedad(10); con la intención de posibilitar un diagnóstico precoz, que posibilitara una terapéutica preventiva, ya sea que se evite su curso o mejore ostensiblemente el ominoso pronóstico.
En este sentido, parece ser que una más específica farmacoterapia y psicoterapia reduce el riesgo de un pasaje temprano a la psicosis en jóvenes de alto riesgo, si bien su contribución relativa no se ha determinado; así, demorando el comienzo, reducen la prevalencia de la enfermedad, y tal vez pueda hacerlo con la incidencia(35).
Las deficiencias neuropsicológicas, sean éstas autopercibidas o medidas objetivamente, caracterizan a las personas con riesgo de esquizofrenia y pueden contribuir a predecir la transición(19).
Hambrecht y otros refieren que varios estudios, entre ellos los de Häfner (1993) revelaron que síntomas psicóticos surgen, en promedio, un año antes; así como síntomas no psicóticos prodrómicos ocurren varios años antes del diagnóstico.
Se han señalado varias deficiencias, tanto subjetivas como objetivables, sin que por ello pueda darse una mayor significatividad predictiva a algunas de ellas (en la percepción, atención, memoria de trabajo, verbal y visual, así como en la resolución de problemas).
Por último, en cuanto al papel específico de los síntomas depresivos, Häfner y otros en 1995 (citado por los mismos autores), encontraron que el 80% de los pacientes padecen depresión en la etapa prodrómica y el menoscabo social comienza antes de su primera admisión.
Estas vías se hallan en pleno desarrollo, poniendo el cuidado en los ‘falsos positivos’, que generarían un estigma y una terapéutica de fuertes consecuencias; pero generando también una franca expectativa de salud para los pacientes esquizofrénicos.
Vemos como, a pesar de todo lo que se ha realizado en el campo de la esquizofrenia, aún su clínica se halla en discusión; y la relación constante entre su fisiopatogenia, su terapéutica y las investigaciones en diversas direcciones, todo ello le otorga un brillo y un interés de enorme actualidad.
Fisiopatología (Neurobiológica)
Cualquier consideración acerca de la fisiopatología de la esquizofrenia, se halla actualmente en el terreno de las hipótesis. Sin embargo, algunas de ellas, han permanecido vigentes y han cobrado mayor o menor relieve, de acuerdo al curso de las investigaciones de los últimos años, y a su capacidad de brindar elementos a la hora de intentar comprender y tratar este fenómeno complejo. A continuación haremos hincapié en las hipótesis neurobiológicas en curso, especialmente la relacionada a los neurotransmisores involucrados; fuertemente ligada a los mecanismos de acción de los fármacos en uso en el tratamiento de la gran psicosis.
En el estado actual de nuestros conocimientos, los neurotransmisores que se consideran decisivamente involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia son: dopamina, serotonina, acetilcolina, GABA y glutamato; sin perjuicio de permanecer en investigación tantos otros.
La llamada hipótesis dopaminérgica es la de mayor persistencia y aceptación. La dopamina es vista como el principal neurotransmisor involucrado, luego que Carlsson en 1963 demuestra que los neurolépticos actuaban sobre el sistema dopaminérgico, por medio de un bloqueo del receptor D2(62,54) (vide supra, Aspectos históricos). Por otro lado, se comprueba que ciertos fármacos psicóticomiméticos, contrariamente a los neurolépticos, actúan por estimulación de dichos receptores (anfetamina, cocaína, L-dopa, apomorfina)(16). De modo tal que la versión sencilla y primigenia de la hipótesis dopaminérgica, sostiene que los síntomas psicóticos se deben a una hiperfunción de la acción de la dopamina sobre su receptor D2, que los neurolépticos corrigen mediante el bloqueo del mismo. La hipótesis era adecuada y gozaba de aceptación en cuanto a sus posibilidades de explicar los síntomas positivos; pero no resultaba tan claro el mecanismo de producción de aquellos síntomas ‘en menos’: negativos, cognitivos y depresivos, muchas veces los primeros y más persistentes.
La teoría adquirió luego una mayor complejidad, al tener en cuenta las principales vías cerebrales de la dopamina. Se reconocen al menos cuatro haces principales: mesolímbico, mesocortical, nigroestriado y túbero infundibular. Para algunos autores, se explicarían tanto la eficacia como muchos de los efectos adversos de los neurolépticos, considerando sus acciones sobre cada una de estas vías por separado.
La vía mesolímbica va desde el area tegmental ventral del mesencéfalo, hasta el núcleo accumbens (una estructura límbica involucrada en diversas conductas, como las sensaciones de euforia y placer producidas por las drogas adictivas). Se halla así mismo involucrada en la génesis de síntomas positivos, como delirio y alucinaciones. Los neurolépticos, al bloquear al receptor D2, disminuyen o inhiben la estimulación de las células del núcleo, mejorando dichos síntomas.
La vía mesocortical parte del mismo lugar que la anterior, pero sus axones alcanzan la corteza límbica. Se considera implicada en la mediación entre los síntomas positivos y negativos; y más aún, se postula como la vía que media el trastorno cognitivo que los neurolépticos producen o empeoran.
La vía nigroestriada se proyecta desde la sustancia negra del mesencéfalo, hasta los ganglios basales. Justamente, esta relación con estructuras relacionadas a movimientos motores, la implica con los efectos extrapiramidales de los neurolépticos.
Por último, la cuarta, es la llamada vía túberoinfundibular; desde el hipotálamo a la hipófisis anterior. La dopamina controla así la secreción de prolactina, siendo probablemente su factor inhibidor. Esto explicaría que, al ser bloqueada su acción por los neurolépticos, aumente la secreción de dicha hormona, produciéndose el síndrome galactorrea-amenorrea; eventualidad de notable frecuencia con el uso de estos fármacos(54).
En las últimas décadas, los procesos de neurotransmisión que podrían vincularse con la esquizofrenia, se han profundizado e interrelacionado. En una sucinta enumeración, señalemos que se investigan otras aminas transmisoras y se establecen las vías de la acetilcolina y su papel en las enfermedades degenerativas; se descubre la neurotrasmisión por aminoácidos y el papel modulador de las aminas respecto de estos; se investigan, descubren y clasifican en subtipos gran cantidad de receptores, así como los ligandos de sus sitios principales y sitios alostéricos (donde actúan moduladores que podrían tener decisiva importancia). De tal modo, la hipótesis de la dopamina, cobra un nuevo giro al establecer sus conexiones con otras vías; pero antes de sintetizar dichas interrelaciones en investigación, haremos referencia a otros neurotransmisores cuyo mecanismo de acción se considera vinculado al trastorno psicótico que nos ocupa(62).
Ya en la década de 1950, se conocía la acción psicótico-mimética de sustancias como el LSD (dietilamida del ácido lisérgico), y su acción sobre la vía de la serotonina, De manera que, si bien este neurotransmisor se vio involucrado desde un comienzo, no es sino muchos años después, que resurge como tema de investigación y de hipótesis en relación con la esquizofrenia. Efectivamente, a partir de 1965 surge un antipsicótico no neuroléptico: la clozapina, de marcada eficacia, que se diferenciaba de los antipsicóticos convencionales. Sólo por una cuestión temporal los neurolépticos fueron llamados antipsicóticos típicos y la clozapina (y los semejantes a ésta que la sucedieron) atípico. La dificultad de comprender y aceptar su mecanismo de acción, junto con algunos casos fatales de agranulocitosis, desplazaron a la clozapina del universo de los grandes fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia; pero sin poder excluirla definitivamente, debido a sus claras virtudes terapéuticas, en comparación con los neurolépticos (como ya comentáramos anteriormente (vide supra, Aspectos históricos). No es sino, años después, que la clozapina resurge encabezando un grupo de antipsicóticos ‘atípicos’; cuando se descubren otras moléculas que parecen tener sus virtudes, sin el grave defecto de la agranulocitosis letal.
Básicamente, los antipsicóticos atípicos, se diferencian por: en primer lugar, presentan una baja o nula tendencia a producir síntomas extrapiramidales y disquinesias tardías, los efectos adversos más frecuentes y problemáticos en los típicos; en segundo lugar, no aumentan los niveles de prolactina; y en tercer lugar, mejoran los síntomas negativos, en mayor grado que los típicos (los cuales, en ocasiones, no sólo no los reducen, sino que los empeoran). Estas características podrían derivar de su capacidad para antagonizar tanto el receptor dopaminérgico (D2) como el serotoninérgico (5HT2a). Con el avance de los conocimientos, se fue dibujando el ‘perfil de bloqueo de receptores’ para cada fármaco; tratando de relacionar distintos subtipos de receptores (no sólo D2 o 5HT2a) con diferentes manifestaciones clínicas (terapéuticas y adversas). En la actualidad se reconocen siete tipos diferentes de receptor 5HT, cada uno con subtipos; el 5HT1 presenta tanto una localización presináptica como postsináptica, los demás todos se hallan en la postsinapsis. Justamente, algunas de las acciones antidepresivas de los nuevos antipsicóticos, se explican en relación a subtipos de receptores serotoninérgicos; mientras que otras por acciones semejantes a la de los antidepresivos (vide infra, apartado de Principales fármacos para el tratamiento de los síntomas depresivos en esquizofrenia).
Las vías serotoninérgicas a destacar, parten de los núcleos del rafe y se dirigen a la corteza prefrontal (probablemente actúa sobre funciones cognitivas), a la corteza límbica (acción sobre las emociones, ansiedad, pánico y memoria), a los ganglios de la base (vinculada a los efectos sobre el extrapiramidalismo y los síntomas obsesivo-compulsivos), al hipotálamo (acción sobre la conducta alimentaria) y, por último, a la médula espinal (mediaría la acción sobre la función sexual).
La vía que va a los ganglios de la base interacciona con la proyección dopaminérgica análoga, la descarga serotoninérgica inhibe la liberación de la dopamina. El bloqueo de los receptores de serotonina a este nivel (el 5HT2), que producen los antipsicóticos atípicos, mejora la transmisión dopaminérgica en los ganglios de la base, y con ello disminuye o se evita el extrapiramidalismo medicamentoso producido por los antipsicóticos típicos(54).
En los últimos años, el descubrimiento e investigación de aminoácidos como neurotransmisores, abre el capítulo de la intervención del glutamato, en la fisiopatología de la esquizofrenia. Las nuevas hipótesis relacionan las vías aminérgicas con las acidérgicas. De los receptores glutamatérgicos, es el receptor NMDA quien cumple un papel decisivo. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio, y la hipofunción del receptor, produciría una insuficiencia de liberación tónica de dopamina que interfiere en la correcta modulación de su liberación fásica. Así se vuelve a la disfunción de la vía dopaminérgica, postulada por Carlsson, pero a través de la vía del glutamato.
Luego de que Benes, encontrara una disminución de neuronas Gabaérgicas (el ácido gamaaminobutírico es el principal neurotransmisor inhibidor cerebral), se postuló (Olney y Farber) que la pérdida de neuronas gabaérgicas produciría un efecto semejante a la hipofunción del receptor NMDA; puesto que las interneuronas gabaérgicas (de la capa II de la corteza cingulada) son estimuladas por el glutamato a través del NMDA, y a su vez inhiben a las neuronas glutamatérgicas. En la esquizofrenia, la hiperactividad dopaminérgica, produciría una supresión del glutamato, reduciendo la activación de los NMDA. El bloqueo de los receptores a dopamina lo corregiría. Esta es la base de la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia; así como de la psicosis por fenilciclidina (PCP) o polvo de ángel. Esta última produce un síndrome más semejante al cuadro esquizofrénico, porque, además de síntomas positivos, se observan síntomas negativos y cognitivos tras la utilización de la PCP (con los agonistas dopaminérgicos, sólo sintomatología positiva)(41).
También la acetilcolina se vio involucrada en relación a la dopamina y el GABA. El circuito de la vía dopaminérgica mesolímbica conectaría, mediante neuronas gabaérgicas, con la sustancia innominada; este último es un efector límbico que, a través de vías colinérgicas, irradia hacia la corteza frontal. Un exceso dopaminégico, inhibe a las neuronas gabaérgicas (a su vez inhibitorias), aumentando la descarga colinérgica de la sustancia innominada hacia la corteza; con lo cual todo se vuelve peligroso. Éste podría ser el mecanismo subyacente de síntomas positivos como el delirio persecutorio(39).
Además del papel de los neurotransmisores, en la última década ha cobrado auge la hipótesis del neurodesarrollo en la comprensión de la esquizofrenia; apoyada por hallazgos histológicos en cerebros de esquizofrénicos, y su correlación con antecedentes del período gestacional, de los pacientes.
La teoría del neurodesarrollo se basa, principalmente, en patrones comprobados de sinaptogénesis en el período embrionario. En primer lugar, las neuronas deberán migrar a fin de alcanzar su localización definitiva, donde se conectarán con otras células. La migración se realiza por pasos e intervienen en ella una serie de factores, tanto neurotransmisores como sustancias especificas que accionan marcando el camino. Tras los hallazgos de patrones de desorganización neuronal en el hipocampo de esquizofrénicos, se postulo una alteración de la migración -y consecuente trastorno de la sinapsis- durante el periodo embrionario. La búsqueda en historiales del período de gestación de estos pacientes, que habían sido cuidadosamente seguidos, mostró que en un significativo porcentaje de casos, sus madres habían sufrido complicaciones obstétricas, así como intensas infecciones virales durante el segundo trimestre de embarazo(36). Esto no significaba que dichos trastornos provoquen esquizofrenia, pero sí mostraba un riesgo aumentado de padecerla, y la posibilidad de pensar en términos de vulnerabilidad en los primeros estadios del desarrollo.
En apoyo de esta posición, Akbarian y colaboradores observaron una disminución numérica de neuronas que contienen NADPH- diaforasa, en zonas superficiales de la substancia blanca subcortical de la corteza prefrontal dorsolateral; pero se hallaba aumentada en zonas profundas, lo que sugiere una muerte celular programada o una alteración de la migración celular.
En consonancia con esto, los cerebros de esquizofrénicos, presentan una disminución del 30 al 50 % de reelina en el hipocampo y la corteza prefrontal. Esta substancia interviene en la migración celular, como señal de detención y guía(36).
Uno de desafíos manifiestos a esta teoría lo constituye explicar cómo es posible que una alteración tan temprana se manifieste años después, en la pubertad o incluso en la adultez; así como la interrelación entre los hallazgos a nivel límbico (hipocámpico), y la corteza prefrontal(58). Con estos interrogantes, Weinberger y otros, desarrollan modelos animales que simularían la alteración ‘básica’ que la teoría supone en la esquizofrenia. Observaron que las ratas de laboratorio con lesión hipocampal neonatal inducida, presentaban fenómenos significativos comparadas con el grupo control, cuyo desarrollo no había sido alterado. La destrucción química de neuronas glutamatérgicas que proyectan hacia corteza prefrontal, genera ratas que muestran una hiperactividad del sistema dopaminérgico límbico al estrés, recién en la adultez temprana; tal como podría ocurrir con la esquizofrenia si se acepta la hipótesis del neurodesarrollo. Así también, estos animales muestran un trastorno de su ‘socialización’, que es típico de la alteración prefrontal; sugiriendo que el déficit de actividad hipocámpica produce la disfunción de las neuronas de dicho sector de la corteza, a lo largo de su crecimiento en un contexto anormal hipocampal temprano. En el daño temprano, en el ser humano, podrían asociarse factores genéticos y ambientales gestacionales y/o de los primeros años de vida. Cabe destacar que las ratas cuya destrucción neuronal hipocampal se realizaba en la adultez, no manifestaban estos trastornos(58).
Aún así, se debe acentuar que se trata de modelos animales; cuya extrapolación es siempre conjetural, y donde no pueden constatarse elementos básicos de la enfermedad en el humano (como el delirio y las alucinaciones, por ejemplo).
En cuanto a relación de estos hallazgos con la dopamina (y la acción farmacológica en general), se observó que los animales mejoran con los antipsicóticos, y que prefieren clozapina al haloperidol; así también, los cambios a nivel prefrontal son análogos a los observados en pacientes esquizofrénicos. Se observa también que, en animales normales, hay una disminución de la acción dopaminérgica sobre neuronas piramidales prefrontales en situaciones de estrés, lo que se traduce en una hipofunción dopaminérgica de las neuronas del tronco encefálico; por el contrario, en los animales con resección neonatal del hipocampo, hay una hiperactividad dopaminérgica muy acentuada en el tronco, con evidencia de un disparo neuronal indiscriminado. La dopamina no parece ajustarse a una buena diferenciación en cuanto a los estímulos recibidos. Sin embargo, como antes señaláramos, estos animales prefieren la clozapina, que involucra las vías serotoninérgicas, y la PCP -el antagonista glutamatérgico- produce una exacerbación semejante a aquella del paciente esquizofrénico, involucrando también síntomas negativos y depresivos.
En lo que se refiere específicamente a la depresión en la esquizofrenia, ciertos autores concluyen que la causa de la misma no se conoce aún(40). Una pérdida parental temprana, así como una historia familiar de trastornos del humor, es muy común en pacientes con depresión post-psicótica.
Trabajos realizados por Kohler y otros, en asociaciones entre síntomas depresivos y trastornos de la atención, sugieren una disfunción del lóbulo temporal(29); así como un incremento del volumen lobular temporal bilateral(30).
Pero es, quizás, en la investigación de la fisiopatología del síntoma denominado anhedonia, donde hallamos algunas consideraciones de interés respecto del tema.
La anhedonia designa la incapacidad de experimentar placer; síntoma que se constató en una gran cantidad de pacientes esquizofrénicos, mediante la aplicación de escalas de evaluación. Si bien las escalas utilizadas son aquellas que evalúan síntomas negativos, es muy difícil distinguir dicha anhedonia de la sintomatología depresiva; de hecho, es un síntoma central del trastorno depresivo. En humanos se la constató luego de oscilaciones depresivas del ánimo, concluyéndose su relación con, o su consecuencia de, el estado depresivo mayor(59).
Predomina también, como síntoma, en la abstinencia tras el abuso de substancias adictivas.
En ensayos con modelos animales, para una respuesta adecuada a las pruebas de recompensa, se constató que era necesaria la indemnidad de la neurotransmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens. Los neurolépticos, que actúan antagonizando los receptores a dopamina (DA), o las lesiones de las proyecciones dopaminérgicas del núcleo, disminuyen la respuesta a la recompensa (Wise y Rompre, 1989 por Willner P.(59). También el estrés crónico en ratas y ratones, produce anhedonia.
Todas las conductas citadas, se normalizan con el tratamiento crónico, no agudo, con antidepresivos; los que resensibilizan los receptores desensibilizados. Esto sugiere que un incremento de la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica, podría revertir la anhedonia(60).
Vemos así que en cuanto a los aspectos neurobiológicos postulados en fisiopatología de la esquizofrenia, existe una tendencia convergente de interrelación de las diferentes vías de investigación. Sugieren además, una relación entre la acción de los fármacos antipsicóticos y la neurobiología de la enfermedad, que ofrece aún caminos para el conocimiento de la misma. En el apartado siguiente, veremos dichas acciones e interrelaciones con cierto detalle, finalizando con lo que se refiere a la acción sobre los síntomas que podemos calificar de depresivos, dentro del contexto y la evolución del cuadro esquizofrénico.
Principales fármacos utilizados en el tratamiento de los síntomas depresivos en la esquizofrenia
El reconocimiento creciente, en los últimos años, de la importancia y autonomía de los síntomas depresivos dentro del cuadro esquizofrénico, unido a las complicaciones de su tratamiento, tuvieron al menos dos consecuencias específicas: en primer lugar, la inclusión más frecuente de antidepresivos dentro del esquema medicamentoso, junto con los antipsicóticos; en segundo lugar, el desarrollo de nuevas moléculas antipsicóticas -atípicos- con acciones antidepresivas(21).
Escapa a este trabajo realizar un análisis detallado de las acciones de los antidepresivos; sólo indicaremos lo que entendamos pertinente para la comprensión y discusión posterior, remitiendo al lector a bibliografía especializada(22,46,62). En el caso de los antipsicóticos, las referencias y el detalle de sus acciones, se consideran íntimamente ligados a la neurobiología de la esquizofrenia; y aún a su etiopatogenia y su clínica.
Los primeros estudios de neurotransmisión aminérgica, mostraban a los antidepresivos como estimuladores de la misma (en general, por un aumento de la concentración del neurotransmisor en la hendidura sináptica); mientras que los antipsicóticos revelaban ser antagonistas, al menos dopaminérgicos. La evolución de unos y otros acentuó este carácter antagónico (según el estado de los conocimientos). En tanto que, la aparición en el espectro antidepresivo de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (IRSS), centraba el efecto sobre la depresión en un aumento de la acción serotoninérgica; mientras que, el resurgimiento de los antipsicóticos atípicos en las últimas décadas del pasado siglo (vide supra), desplazaba el tratamiento de las psicosis hacia el antagonismo de la neurotransmisión serotoninérgica.
En la clínica todo esto se manifiesta como una tensión, entre sostener que los antidepresivos podían empeorar los síntomas psicóticos y el reconocimiento cada vez mayor de una sintomatología, de largo plazo, que justificaba y reclamaba su uso.
Si bien se hallan determinadas rigurosamente algunas acciones de estos fármacos, aún nuestro conocimiento se encuentra en un estado de hipótesis, cuando no de especulación, toda vez que se intenta correlacionarlas con la fisiopatología de la esquizofrenia. Mayor dificultad presenta la comprensión del nivel macromolecular de la acción antidepresiva de los nuevos antipsicóticos. En lo que sigue, señalaremos los mecanismos aceptados de la acción farmacológica; destacando aquellos que las diferentes investigaciones han sugerido como involucrados en el tratamiento de los síntomas depresivos (vide supra).
Se consideraba, hasta hace poco tiempo, que existían sólo dos subtipos de receptores para la dopamina: D1 y D2, con ligandos selectivos y efectos opuestos sobre la adenilciclasa(49). Los neurolépticos o antipsicóticos típicos, tienen todos una alta afinidad por el receptor D2, actuando como antagonistas; en este mecanismo basan su acción antipsicótica, así como sus efectos adversos. Por el contrario, poseen una muy baja o nula afinidad por el D1; lo que sugiere que este receptor no se halla relacionado con el mecanismo de la psicosis(44). En la actualidad se conocen subtipos, tanto del receptor D1 (D1y D5) como del receptor D2 (D2, D3 y D4). Aún así, sólo presentan evidencia de actuar en las psicosis, los subtipos del receptor D2(55).
La acción antipsicótica de estas moléculas mejora ostensiblemente los síntomas positivos, pero no los síntomas de las demás dimensiones, los cuales pueden empeorar. Producen además síndromes extrapiramidales, cuya sintomatología restrictiva se confunde, en ciertos casos, con los síntomas negativos o depresivos de la esquizofrenia. Algunos han propuesto que los atípicos también ejercen su acción antipsicótica por su afinidad con el receptor dopaminérgico, y que la ausencia de síntomas extrapiramidales se debe a que esta acción -a diferencia de los neurolépticos- la realizan con una concentración en el espacio sináptico, por debajo del umbral que produciría dichos síntomas(58).
Por otro lado, la selectividad límbica (el accionar selectivo sobre la vía dopaminérgica mesolímbica) es otra cualidad que hoy se busca en los antipsicóticos; y que parecen poseer varios de los atípicos, junto con su acción sobre la serotonina, la cual describiremos a continuación.
Como dijéramos (vide supra, apartado de Fisiopatología), la serotonina juega un papel destacado en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica. Una revisión exhaustiva de la literatura, llevó a la conclusión que la serotonina inhibe la acción dopaminérgica a nivel de las vías nigroestriada y mesocortical; por lo que, un antagonismo serotoninérgico produciría un mejoramiento de la acción dopaminérgica, a nivel del estriado y la corteza prefrontal, mejorando o anulando los síntomas extrapiramidales y los negativos (cognitivos).
El avance de los últimos años, en relación a la neurotransmisión serotoninérgica, surge de identificar un buen número de subtipos del receptor para la serotonina. El receptor para el cual presentan la mayor afinidad los antipsicóticos atípicos es el 5HT2a. Del cual se tiene evidencia que su estimulación reduce la descarga dopaminérgica, mientras que su antagonismo la aumenta(45).
Se ha sugerido que la activación del receptor 5HT1a, interactúa con el anterior de tal modo de modificar la liberación de dopamina a nivel prefrontal, siendo de importancia en el tratamiento de los síntomas negativos(50). En animales, su estimulación, revierte la distonía provocada por haloperidol. Este receptor presenta una localización presináptica y una postsináptica; la primera puede hallarse involucrada en la génesis de ansiedad e hiperfagia. Se cree que los fármacos que modulan la función de ambos (pre y postsinápticos) influyen sobre el apetito y el estado de ánimo.
En cuanto al mejoramiento de los síntomas depresivos, se ha postulado que el antagonismo del subtipo 5HT1d, mejora dichos síntomas en la esquizofrenia(7). Este parece ser uno de los mecanismos de la ziprasidona: un antipsicótico de última generación; en el cual, el tratamiento de la depresión en la esquizofrenia, constituye una de sus indicaciones. El otro mecanismo propuesto para su acción sobre los síntomas depresivos, es su capacidad de bloquear la recaptación de monoaminas, como la serotonina. Una serie de nuevos fármacos continúan estas vías de investigación, como la zotepina, un antipsicótico atípico que inhibe la recaptación de noradrenalina.
Como puede observarse, esta última acción de los antipsicóticos de reciente aparición, se confunde con la acción, que ha sido considerada central, de los fármacos antidepresivos. Tanto más, en cuanto que en las últimas décadas de evolución de estas moléculas, se pasó -desde una inhibición indiscriminada- primero a fármacos selectivos inhibidores de la recaptación de serotonina, y luego a formas duales; inhibidoras de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina.
Durante cierto tiempo, la amoxapina fue considerada como el antidepresivo de elección como parte del esquema de tratamiento de los esquizofrénicos, cuando estos presentaban síntomas de la esfera depresiva; porque es el único antidepresivo capaz de bloquear el receptor D2, además de sus otras acciones, al igual que los neurolépticos. Mientras que, se temía que el aumento de la neurotransmisión aminérgica -potencialmente dopaminérgica- de los tricíclicos, exacerbaría los síntomas psicóticos propiamente dichos. Sin embargo el aumento de la utilización de estas moléculas, así como de algunas selectivas aumentadoras de la acción de la dopamina -como el amineptino- parece desmentir esta presunción. El aumento del tono dopaminérgico, demuestra ser de gran efectividad en las depresiones francamente inhibidas (con marcada anhedonia, abulia y anergia), a punto tal de habérselas postulado como un subtipo de depresión vinculada a la disminución de la acción de la dopamina; síntomas éstos frecuentes en la evolución de un importante porcentaje de casos de esquizofrenia.
A continuación veremos un cuadro que presenta las distintas afinidades comparativas de los antipsicóticos de mayor utilización en el tratamiento de la esquizofrenia.
El perfil de las afinidades por los diferentes subtipos de receptores, nos permite concluir tanto acerca de sus acciones terapéuticas como de sus efectos adversos.
En cuanto a los resultados de la terapia antidepresiva en la esquizofrenia, una revisión realizada en el año 2000 por S. G. Siris(52) argumenta que, aproximadamente la mitad de los estudios a doble ciego revisados, concluyen en una mejoría del cuadro depresivo. Aún así, siempre siguiendo a este autor, algunos de los estudios desfavorables, adolecen de dificultades metodológicas que hacen difícil su interpretación.
Sin embargo, la eficacia de los antidepresivos en los modelos animales sometidos a estrés crónico y en los esquizofrénicos, basados en la semejanza entre depresión y síntomas tanto depresivos como negativos en la gran psicosis, sugiere un nuevo examen del papel de los antidepresivos en el tratamiento de ambas dimensiones sintomáticas(61). (Ver apartado de Fisiopatología).
En el apartado de Discusión intentaremos retomar algunas de estas cuestiones, en relación al resto de los apartados; pero antes pasaremos a delinear algunas viñetas clínicas, de pacientes esquizofrénicos con síntomas depresivos, donde se indican distintas variantes de tratamiento con diversas evoluciones del cuadro.
Viñetas clínicas
Las siguientes viñetas han sido tomadas tanto de la práctica privada como pública. Representan casos de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, donde una sintomatología considerada depresiva, adquirió notable relevancia, e impulsó modificaciones del tratamiento de base en este sentido. He tomado ejemplos que resulten significativos; tanto por su pertinencia al tema que estamos tratando, como porque difieren entre sí en algún punto, de manera de ejemplificar la perspectiva actual de estos tratamientos.
Caso Nº 1:
Paciente de 45 años, de sexo femenino, casada, con dos hijas finalizando su adolescencia, vive con ellas y su esposo. Trabajaba en limpieza de oficinas hasta que su enfermedad se lo impide. La llamaremos V.
Hace dos años, la paciente V presenta un episodio alucinatorio (alucinaciones auditivas), sobre un marco de ideación paranoide, autorreferencial, donde el mundo inmediato se torna amenazador y punitivo.
Entre los antecedentes se encuentra una personalidad de fuerte retraimiento y dificultad para comunicar sus pensamientos e intenciones. Como no fuera por la relación con su esposo y sus hijas, vive una vida de manifiesto aislamiento; si bien no absoluto.
En su oportunidad, es diagnosticada como una esquizofrenia ‘paranoide’, y tratada farmacológicamente con una combinación de antipsicóticos y benzodiazepinas (clonazepan); además de psicoterapia. El tratamiento farmacológico, se sustenta en un antipsicótico atípico, la risperidona, en dosis media-altas para este fármaco (3 a 6 mg./día). La paciente responde al tratamiento cediendo la sintomatología positiva, lenta pero francamente.
Aproximadamente 1 año después, concurre a una nueva consulta, argumentando que su problema ya no era el que la llevó al tratamiento, sino que se sentía "decaída y sin ganas de hacer cosas", y además con "miedos al salir de su domicilio"; si bien ya "no sentía que la gente habla de ella" cuando la ven. La dosis de ‘mantenimiento’ de risperidona, con la que consultaba, era de 2 mg.
La paciente había manifestado esto mismo en su anterior tratamiento, sin que se realizara ningún cambio sustantivo.
Concurre acompañada por su marido, quien confirma y enfatiza que el problema actual es la abulia y la anhedonia de la paciente; así como sus temores.
Se decide entonces seguir una estrategia de tratamiento farmacológico, que apunte a los componentes depresivo-ansiosos decididamente; evaluando el riesgo claramente latente de la agudización de sus síntomas positivos, puesto que la compensación había sido paulatina y aún muy cercana.
Se disminuye el antipsicótico (a 1 mg.), y se agrega un antidepresivo tipo IRSS (sertralina, 50 mg./día); continuando con la indicación de la benzodiazepina.
La paciente comienza con una lenta, pero sostenida mejoría de su sintomatología depresiva y negativa. No reaparecieron síntomas positivos y mejoraron aspectos de su personalidad, principalmente en relación a sus familiares. Aunque no retomó sus tareas laborales, se desempeña adecuadamente en las tareas de su casa.
Caso Nº 2:
Paciente de 58 años de edad, de sexo femenino, casada con tres hijos, con los que convive junto con su esposo. Se desempeña como ama de casa. La denominaremos G.
Cuando la paciente G consulta, presentaba un largo historial de tratamientos con antipsicóticos y reagudizaciones concomitantes, donde siempre se había puesto el acento en su sintomatología positiva (paranoide) y agresiva. Aún su esposo, quien se mostró siempre muy preocupado y responsable del tratamiento de la paciente, se hallaba muy temeroso de cualquier cambio en el tratamiento actual, previendo un recrudecimiento de los síntomas.
Esta vez, la búsqueda de ‘otro psiquiatra’, había sido pedida y gestada por la misma paciente; quien se quejaba, desde hacía ya largo tiempo, de síntomas claramente extrapiramidales y negativos- depresivos (estos últimos, más claros luego, tras la remisión de los primeros). El no haber sido escuchada, en este sentido, generaba ya un monto de desconfianza paranoide hacia el psiquiatra y el marido; visto por ella, como cómplice del mismo. Venía medicada con haloperidol, alprazolam y un antidepresivo (sertralina) desde hacia hacía un tiempo, sin experimentar mejoría; tan sólo la contención de sus síntomas positivos y agresivos.
La paciente se hallaba con un cuadro de distonía aguda provocada por neurolépticos, con disartria y aquinesia; y una serie de síntomas negativos que se solapaban con los anteriores. Se podía delinear una sintomatología cognitiva, aún muy enmascarada por el resto de los síntomas. Y una queja depresiva, que alternaba con lo paranoide.
Ya desde la primera consulta, se adiciona un anticolinérgico de acción central (biperideno), y se comienza un reemplazo del neuroléptico por un antipsicótico atípico (risperidona), a la vez que se ajusta la dosis del antidepresivo. Rápidamente ceden los síntomas extrapiramidales sin reagudización de los positivos.
La evolución posterior, mostró reagudizaciones larvadas de sintomatología positiva, contenida siempre con mínimas dosis del neuroléptico haloperidol. Pero persiste un afecto aplanado y abulia, así como tristeza, autoreproche y ansiedad. También síntomas de la esfera cognitiva.
Frente a este cuadro, se decide utilizar como atípico olanzapina, en dosis de 10 mg.. Tras una franca mejoría de los síntomas de la esfera negativa y cognitiva, que perdura un tiempo considerable, la paciente comienza con somnolencia (que vuelve a remedar síntomas negativos, solapándose), y aumento de peso. Aún así, su queja se centra en síntomas de la dimensión depresión-ansiedad.
Es el momento del surgimiento, en el espectro terapéutico, de los nuevos antipsicóticos con efectos antidepresivos, y se toma la resolución del cambio de la olanzapina por ziprasidona; en dosis que alcancen, según señalaban los primeros ensayos clínicos, el efecto antidepresivo.
Mejoran ostensiblemente, hasta desaparecer, los efectos adversos de la olanzapina (somnolencia y aumento de peso); pero también los síntomas de la dimensión depresiva, así como cognitiva.
Desde hace ya tiempo (dos años, aproximadamente), la paciente no ha vuelto a presentar reagudizaciones, y presenta un estado de vigilia y de ánimo, que le permite conservar un desempeño adecuado en el microentorno de su familia; como siempre lo había hecho, a pesar de su enfermedad, en los momentos de mejoría. No han retornado, ni los síntomas ni la queja depresiva, ni siquiera en los momentos de mayor adversidad laboral de su esposo.
Caso Nº 3:
Paciente de 46 años, de sexo masculino, soltero, vive con su madre. Trabajaba en relación de dependencia hasta el desencadenamiento de su enfermedad. Lo llamaremos M.
El paciente M, comienza con su cuadro esquizofrénico, a una edad tardía para esta enfermedad (alrededor de los 40 años). Tras un episodio de franca sintomatología positiva, rápidamente se instala un progresivo y vertiginoso síndrome defectual (como lo denominaran algunos autores).
M deja de trabajar en metalurgia, como lo hacía, no pudiendo realizar siquiera trabajos manuales sencillos. Los exámenes y estudios neurológicos, dan resultados negativos; concluyéndose que se trata de la evolución de un cuadro esquizofrénico.
Cuando es tomado en consulta, presenta una marcada sintomatología negativa y depresiva. Esta última, bajo el sello de una conciencia angustiante de su quiebre vital; que dejaba la impresión al observador, que de no ser por el aplanamiento del afecto, se mostraría desesperada y desesperante. Aún así, M expresaba claramente su frustración y el sinsentido de su estado actual.
El tratamiento farmacológico se completaba con un programa de hospital de día, con diversas instancias de psicoterapia y actividades resocializantes.
El tratamiento de M, largo y cambiante, pasa por la utilización de neurolépticos incisivos y sedativos, hacia el reemplazo de los primeros por antipsicóticos atípicos (olanzapina); permaneciendo los sedativos (levomepromazina), o incluso aumentándose la dosis de los mismos, en los períodos en que la ansiedad resulta intolerable para el paciente.
En todo momento, el tratamiento antipsicótico se completa con benzodiazepinas y antidepresivos. Estos últimos promueven una mejoría transitoria, no siempre franca, que lleva al recambio del antidepresivo, con el correr del tiempo.
Es así que fueron utilizados varios antidepresivos de la familia de los IRSS alternativamente (fluoxetina, sertralina y paroxetina), así como tricíclicos (amitriptilina).
El cambio del antipsicótico a ziprasidona, no produjo un efecto considerable; si bien sostener las dosis antidepresivas, se hizo dificultoso, por el costo monetario de la medicación.
M culminó el programa de hospital de día, estabilizándose su tratamiento con olanzapina, clonazepan y un antidepresivo IRSS. Aún así la respuesta al tratamiento es insatisfactoria, sobre todo en relación a síntomas negativos y depresivos; mejorando algunos de los primeros, así como los cognitivos. Los síntomas positivos, que iniciaron su cuadro, no reaparecieron.
Caso Nº 4:
Paciente de 26 años, de sexo masculino, soltero, convive con su hermana que, si bien menor que él, lo tiene a su cuidado. No trabaja. Lo llamaremos Z.
Z es un paciente joven que padece, ya desde hace años, de esquizofrenia. Cuando llega a consulta, se halla en una fase de compensación de sus síntomas positivos y su ansiedad, con haloperidol y benzodiazepinas; pero se evidencian síntomas del cotejo de los negativos. Se introduce un atípico (risperidona), llevando el neuroléptico a dosis menores, de mantenimiento.
Se propone además, tratamiento de hospital de día. Es en ese ínterin que Z manifiesta ideación depresiva, que tenía algún antecedente previo a este tratamiento. Fundamentalmente, se trata de ideación de muerte y por momentos de insinuación de suicidio, que Z manifiesta con alguna vehemencia pero con una cierta desafectivización, para las ideas que expresa. En general estas ideas surgen (y luego lo hicieron en otra oportunidad de manera larvada) con motivo de cambios en situaciones vitales; que a Z, si bien puedan ser cotidianas, le es difícil enfrentar. Junto a ello, en ocasiones, requirió bajas dosis de levomepromazina que fueron muy efectivas para el manejo de la ansiedad y el insomnio, y que han sido siempre contingentes.
El cuadro se compensó y la ideación de tinte depresivo con su afecto concomitante, sólo surgió de manera larvada y de corta duración. No fue necesario cambiar el esquema de tratamiento de base,
Z culminó el programa de hospital de día, obteniendo el alta, y continuando por consultorios externos. A pesar de la persistencia de síntomas negativos, se maneja cotidianamente con aceptable autonomía, teniendo en cuenta su enfermedad.
Caso Nº 5:
Paciente de 55 años de edad, de sexo femenino, soltera, vive en un departamento de su propiedad, ayudada por algunas amigas. No trabaja. La denominaremos A.
La paciente A padece de esquizofrenia desde hace 15 años. Cuando concurrió a consulta seguía un programa de hospital de día y, por razones institucionales, debía cambiar de psiquiatra.
Su tratamiento farmacológico se basaba en dos neurolépticos típicos (haloperidol y levomepromazina) en dosis moderadas, y un antidepresivo tricíclico amitriptilina) en dosis inferiores a las efectivas.
La paciente se mostraba demandante, en cuanto a su medicación, reclamando un aumento de la misma, principalmente del antidepresivo.
Su cuadro presentaba síntomas negativos (abulia, anhedonia, retracción social) y depresivo-ansiosos (abulia, tristeza, ansiedad, queja depresiva), si bien con algunos de ellos hacíase difícil adjudicarlos a una u otra dimensión.
La primera estrategia consistió en el cambio de la medicación neuroléptica por antipsicóticos atípicos, conservando una dosis menor de levomepromazina.
Se observó una mejoría de síntomas negativos, haciéndose más clara la queja depresiva, la abulia y la anhedonia.
Se indicó entonces el cambio del antidepresivo por un IRSS (fluoxetina) más benzodiazepinas. Tras una primera respuesta favorable, decae luego la efectividad, sin constituir una franca recaída.
Mientras tanto, la paciente realizaba algunos lazos sociales y concurría al servicio periódicamente, así como a la consulta con el psiquiatra puntualmente. Controlaba ella misma su medicación y cuidaba de no quedar sin ella. Se manejaba en forma autónoma en su vida cotidiana.
Con el paso del tiempo, mostró mayor dificultad para el cuidado de sí; refiriendo esto con preocupación: "no tengo ganas de hacer nada", "me cuesta mucho levantarme".
Se cambia entonces el antipsicótico atípico por otro, de los nuevos agentes con evidencia de mecanismo de acción antidepresivo (Zotepina); continuando con el antidepresivo y las benzodiazepinas.
En la actualidad su conducta anterior ha mejorado, en cuanto al desempeño social y autónomo; pero, según refiere, el ‘afecto depresivo’ permanece.
Discusión
La importancia de la sintomatología depresiva en la esquizofrenia, no está referida únicamente a su terapéutica, sino también al cuadro clínico de la enfermedad. El planteo clínico de los grandes psiquiatras, cobra nuevo vigor en estos días. La evolución de la investigación y el tratamiento, han llevado a reconsiderar el cuadro en toda su amplitud, agrupando en dimensiones sintomáticas todos los síntomas de la enfermedad.
Los síntomas de la dimensión depresivo-ansiosa aparecen como una constelación diferenciada, dentro de la compleja serie de síntomas. Aún así, no se trata de una aseveración definitiva, y la diferenciación entre síntomas depresivos primarios y secundarios, constituye aún una cuestión clínica problemática.
Previo a la instauración de cualquier tratamiento de la depresión en la esquizofrenia, debe hacerse un exhaustivo diagnóstico diferencial; puesto que la terapéutica de cada uno de los posibles antecedentes del cuadro depresivo, es determinantemente específica, cuando no antagónica.
La constatación de sintomatología depresiva, tanto en forma subjetiva como objetiva, es uno de los caminos abiertos para el diagnóstico precoz de la enfermedad; si bien debe considerarse la falta de investigaciones definitorias, en este sentido, así como la inespecificidad de dichos síntomas con relación a la esquizofrenia.
En cuanto a la neurobiología de la enfermedad, poseemos hoy más elementos de juicio para referirnos a los mecanismos involucrados en la producción de síntomas positivos y negativos -también cognitivos-, y así también, como mecanismos semejantes podrían producir una sintomatología opuesta, actuando en diferentes circuitos y zonas cerebrales. También la producción, disminución y evitación de síntomas extrapiramidales, nos ofrecen elementos de intelección en la investigación actual.
Más específicamente, en referencia a los mecanismos de producción de los síntomas depresivos, observamos lo siguiente:
En primer lugar, el solapamiento con algunos síntomas negativos, podría hacer pensar en una génesis común para algunos de ellos.
En segundo lugar, una posible explicación la hallamos en la disfunción de la neurotransmisión vinculada a un subtipo de receptor. Así dicha disfunción -principalmente de la vía serotoninérgica- podría provocar, en un caso síntomas negativos y en otros depresivos, según el subtipo de receptor involucrado. Estas apreciaciones están aún más ligadas al mecanismo de acción de ciertos fármacos, que a una fisiopatología de la propia enfermedad.
En tercer lugar, la observación de que los nuevos antipsicóticos con acción sobre los síntomas depresivos, comparten mecanismos comunes con la acción de los antidepresivos, hace pensable que pueda desviarse la investigación en este sentido. Si se considera que la esquizofrenia puede tener entre sus síntomas primarios, aquellos claramente depresivo-ansiosos, entonces tal vez su fisiopatología sea aún más compleja, involucrando mecanismos hasta hoy propios de la enfermedad depresiva.
Las vías de investigación abiertas en relación al síntoma de la anhedonia, ofrece posibilidades de comprender los mecanismos neurales de producción -y tratamiento- de los síntomas específicamente depresivos de la enfermedad.
Otra posición es considerar la depresión y sus mecanismos como un síndrome, que puede agregarse a múltiples cuadros.
En cuanto al tratamiento, deberá ser congruente y racional respecto del diagnóstico diferencial que se haya establecido. Puntualicemos que no siempre es clara esta diferenciación, y la estrategia puede constituir en una serie de pasos y en diferentes tácticas; como se evidencia claramente en el caso Nº 2 de las viñetas clínicas.
También pueden tener una resolución espontánea o estar vinculados a reacciones vivenciales (desmoralización, según algunos autores); en ese caso, las psicoterapias y/o tratamientos resocializantes son los que poseen gran efectividad, sin que deba modificarse el tratamiento de base, aunque se trate de neurolépticos; o modificándolo levemente, mejorando algunos síntomas. Esto último atestigua el caso Nº 4.
Por otro lado, tanto la estrategia de agregar antidepresivos como la de utilizar antipsicóticos con efecto antidepresivo comprobado en investigaciones básicas y clínicas, muestran ser eficaces (como en los casos Nº 1 y 2). Pero, en algunos casos (50 % para algunas revisiones, aunque podría ser bastante menor), su eficacia es relativa (como en el caso Nº 5), o prácticamente nula (como el caso Nº 3, de las viñetas).
Vemos así que el tema que nos ocupa, se halla en una fase de incipiente revisión y precisión. El clínico debe echar mano a todos los conocimientos y recursos terapéuticos de la psiquiatría. Vemos también, que se torna importante considerar la situación psicosocial de cada paciente, por ser un determinante substancial de la evolución y el pronóstico, y aún de la terapéutica. Junto con ello, aún no siendo parte del objetivo del presente trabajo, señalemos la importancia que pueden tener las psicoterapias y terapias resocializantes, para un evento tan complejo como el que hemos venido desarrollando.
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